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糖尿病研究:单基因糖尿病

2019-01-14 10:20 来源: 蓝硒生物
基因
 
什么是单基因糖尿病?
单基因糖尿病是一组遗传异质性单基因突变糖尿病的统称,是特殊类型糖尿病中最主要的类型,主要包括青年发病成人型糖尿病(MODY)和线粒体糖尿病(MIDD),其共同的病理学通路为胰岛β细胞胰岛素分泌受损。

单基因突变糖尿病的典型特征为诊断年龄轻(<25岁),有糖尿病家族史,非肥胖,糖化血红蛋白值不高以及胰岛素自身抗体阴性,确诊只能靠基因检测。

青年发病的成年型糖尿病(Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY): MODY患者外显率高(80%~95%),多数患者不伴肥胖或代谢综合征。

已明确至少有6种基因与MODY相关,按其功能不同分为两大类:

一类为酶基因,即葡萄糖激酶(GCK,MODY2);
另一类为转录因子基因,其中3个转录因子为肝细胞核因子(HNF),即HNF-4α (MODYl)、HNF-1α (MODY3)、HNF-1β(MODY5);另2个转录因子为胰岛素启动子1(IPF1,MODY4),神经源性分化因子1(NEURODl,MODY6)。GCK催化葡萄糖转变为6一磷酸葡萄糖这一葡萄糖分解的限速步骤。而上述组织特异性转录因子通过对靶基因的转录调节参与维持葡萄糖稳态。
 
MODY的一般临床特点是:患者的糖尿病诊断年龄一般≤25岁(部分患者由于糖尿病症状轻微,诊断年龄可能延迟);发病后一般2—5年内不用胰岛素治疗;糖尿病在家系中垂直传递至少三代,呈常染色体显性遗传。
 
线粒体糖尿病:线粒体基因突变引起线粒体代谢酶缺陷,ATP产生不足,致胰岛素分泌障碍,是最常见的单基因突变糖尿病。已报道的可能与糖尿病相关的线粒体突变位点有几十个,但报道最多的是线粒体亮氨酸转运核糖核酸(tRNALeu(UUR))基因(3243A→G)突变,且已成为唯一比较肯定的与线粒体糖尿病相关的突变位点。突变不仅改变了双氢尿嘧啶环,而且是线粒体末端转录异常,导致线粒体蛋白质合成障碍,影响氧化磷酸化。
 
其临床特点是:
1)母系遗传,因为线粒体位于细胞质,受精卵的线粒体来自母亲而非父亲;
2)起病年龄较早;
3)无酮症倾向,无肥胖(个别消瘦),起病初期常不需要胰岛素治疗,因胰岛功能逐渐衰退,最终需要胰岛素治疗;
4)常伴有不同程度的听力障碍;
5)容易损害能量需求大的组织,导致神经、肌肉、视网膜、造血系统的功能障碍,并常伴有高乳酸血症。